Introduction à l'analyse mendélienne chez l'Homme
Introduction
La méthodologie mendélienne des croisements dirigés ne pouvant s'appliquer à l'Homme, pour analyser le déterminisme génétique d'un caractère ou d'une anomalie chez l'Homme, le généticien doit recourir à l'examen d'individus existants résultant d'unions les plus informatives possibles. Cet examen est appelé analyse généalogique. Le premier membre d'une famille qui attire l'attention du généticien car porteur du trait étudié est appelé probant, propositus ou cas index. Pour tenter de déterminer le mode de transmission d'un trait, le généticien établit d'abord l' arbre généalogique de la famille en utilisant le symbolisme conventionnel.
Rappel :
Une famille est considérée comme informative :
si on peut dresser son arbre généalogique sur au moins 3 ou 4 générations,
si elle présente plusieurs individus atteints du trait étudié.
si pour chaque génération, il y a de nombreux descendants.
Les familles présentant en plus des individus consanguins sont particulièrement intéressantes pour les généticiens qui étudient le mode de transmission de ce trait.
Remarque :
Pour la mise en évidence du déterminisme génétique d'une anomalie l'analyse généalogique peut être utile, notamment pour éliminer certaines possibilités, mais elle n'est pas toujours suffisante. En effet :
la taille des familles humaines étant petite, il faut analyser plusieurs familles mais cela introduit un certain biais. (cf. "Biais de l'analyse pour la recherche d'un déterminisme génétique")
si un caractère ségrège selon un mode mendelien cela implique qu'il est déterminé par un seul locus chromosomique mais cela ne signifie pas forcément qu'il soit déterminé par un gène au sens moléculaire du terme.
la manifestation phénotypique d'un allèle peut être différente selon le sexe de l'individu qui le possède : "hérédité influencée par le sexe". (cf ."Chez l'Homme, on connaît des cas de phénotypes influencés ou limités par le sexe de l'individu. ")
des mutations à des loci différents peuvent conduire au même phénotype clinique : on parle d'hétérogénéité de locus. Ainsi, certaines anomalies présentent plusieurs modes de transmission (maladie humaine monogénique (cf. "Exemples de maladies humaines monogéniques. "))
L'analyse généalogique associée aux techniques de Génétique Moléculaire permet d'établir le maximum d'information sur les familles dont on désire étudier l'ADN.
L'analyse généalogique (associée ou non aux techniques de Génétique Moléculaire) est utilisée lors des Conseils Génétiques.
Complément : Biais de l'analyse généalogique pour la recherche d'un déterminisme génétique
dans les arbres généalogiques humains l'effectif des fratries étant faible, la proportion d'enfants atteints n'est pas un indice fiable,
dans le cas de maladies récessives, les familles étudiées sont généralement celles où il y a déjà un enfant atteint. Les familles où il y a des parents tous deux porteurs mais qui n'ont pas eu d'enfants atteints ne sont donc pas recensées.
les familles qui ont plusieurs enfants atteints sont plus souvent recensées que celles qui n'en ont qu'un.
Complément : Chez l'Homme, on connaît des cas de phénotypes influencés ou limités par le sexe de l'individu.
Lorsque la proportion d'hommes et de femmes présentant un phénotype particulier n'est pas de 1/1 on peut penser que ce phénotype est déterminé par un (ou des) locus sur le chromosome X. Cependant il existe de nombreux cas où le (ou les) gène(s) impliqué(s) sont sur les autosomes. Si on se souvient que l'expression d'un gène peut être influencée ou même modifiée selon le contexte génétique, cellulaire ou physiologique dans lequel il se trouve on comprend qu'un gène autosomal peut s'exprimer différemment selon qu'il se trouve chez une femme ou chez un homme.
Exemples de phénotypes influencés par le sexe :
l'hémochromatose = anomalie du métabolisme du fer.
cette maladie autosomale récessive est plus fréquente chez les hommes que chez les femmes.
l'une des formes de calvitie est déterminée par un gène autosomal existant sous les deux formes alléliques B, b qui s'expriment différemment selon le sexe de l'individu. Les génotypes et phénotypes correspondants sont donnés dans le tableau ci-dessous.
Phénotypes | ||
Génotypes | Femelle | Mâle |
B/B | Chauve* | Chauve |
B/b | Non chauve | chauve |
b/b | Non chauve | Non chauve |
*Chez les femmes la calvitie est moins prononcée que chez les hommes et se manifeste plus tard.
Exemple de phénotype limité à l'un des sexes :
La puberté précoce limitée aux garçons (testotoxicose familiale).
dès l'âge de 4 ans, les garçons atteints ont des caractères sexuels secondaires et une poussée de croissance habituellement observés à l'adolescence. Les filles hétérozygotes ne manifestent pas ce syndrome.
la généalogie suivante permet d'analyser le déterminisme génétique de ce syndrome.
La transmission de père en fils montre que ce n'est pas lié au chromosome X.
La transmission par des mères non atteintes montre que ce n'est pas lié au chromosome Y.
Conclusion : la transmission est donc autosomale, mais le syndrome est dominant chez les M et récessif chez les V.
Exemple : Exemples de maladies humaines monogéniques.
Maladies monogéniques | Mode d'hérédité |
|---|---|
Ataxie télangiectasie | autosomal récessif |
Fibrose kystique | autosomal récessif |
Ataxie de Friedreich | autosomal récessif |
Maladie de Huntington | autosomal dominant |
Syndrome de Marfan | autosomal dominant |
Néoplasie endocrine multiple, type 1 | autosomal dominant |
Néoplasie endocrine multiple, type 2A | autosomal dominant |
Néoplasie endocrine multiple, type 2B | autosomal dominant |
Néoplasie endocrine multiple, type 2B | autosomal dominant |
Neurofibromatose, type 1 | autosomal dominant |
Neurofibromatose, type 2 | autosomal dominant |
Polykystose rénale | autosomal dominant |
Certaines rétinites pigmentaires | autosomal dominant |
Rétinoblastome | autosomal dominant |
Syndrome d'Alport | lié au chromosome X, récessif |
Dystrophie musculaire de Duchenne | lié au chromosome X, récessif |
Syndrome de l'X fragile | lié au chromosome X, récessif |
Maladie | Mode d'hérédité |
|---|---|
Maladie de Charcot-Marie-Tooth | autosomal dominant et récessif lié au sexe |
Myotonie congénitale | autosomal dominant ou récessif |
Rétinite pigmentaire | autosomal dominant, autosomal récessif et lié au sexe |
Certaines formes de surdité | autosomal dominant ou récessif, lié au sexe, mitochondrial |
